ภาคนี้ไม่ได้เป็นการสู้กันระหว่าง “เซเวียร์” กับ “แม็กนีโต” แบบตรงๆ เหมือนเดิม แต่เป็นเรื่องของ พันเอก วิลเลียม สไตรเกอร์ (William Stryker) นายทหารผู้เกลียดชังมนุษย์กลายพันธุ์เข้าไส้ และเขามีแผนจะกำจัด Mutant ให้หมดไปจากโลก

• จุดชนวน: เกิดเหตุการณ์มนุษย์กลายพันธุ์ (Nightcrawler) บุกโจมตีประธานาธิบดี ทำให้รัฐบาลอนุญาตให้สไตรเกอร์บุกโรงเรียนของเซเวียร์
• การร่วมมือที่คาดไม่ถึง: เมื่อโรงเรียนถูกยึดและเซเวียร์ถูกจับตัวไป เหล่า X-Men ที่เหลือรอดจึงต้องจำใจจับมือกับ แม็กนีโต และ มิสทีค เพื่อต่อสู้กับศัตรูร่วมกัน
• อดีตของวูล์ฟเวอรีน: ภาคนี้เผยความลับเรื่องโครงการ Weapon X และที่มาของกรงเล็บอดามันเทียมของโลแกนมากขึ้น